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加冕典礼刚刚举行完毕，从首都咸阳传来消息，嫪毐因为嬴政派人调查其不法之事，心中恐惧，先发制人，用伪造的秦王御玺和太后玺调发县卒（地方部队）以及卫卒（宫廷卫队）、官骑（骑兵）等准备进攻蕲年宫作乱。
获知叛乱的消息后，嬴政在众大臣面前显得异常沉着、冷静，他面无表情地听完报告，然后胸有成竹地命令相国昌平君及昌文君调发军队，前往咸阳镇压。
实际上，这是一场嬴政早已料到的叛乱，一切他都已经有所安排。
平叛的战斗并不激烈，叛军不堪一击，在强大的秦军面前一触即溃，被斩首数百人，从这个数字也可以看出叛军人数不多。
另外，从派去镇压平叛的将领也可以看出，年轻的嬴政根本就没有把嫪毐放在眼里。
这两个人，昌平君和昌文君，他们既非名将，又无突出的政绩，甚至连名字都没有留下。
昌平君还有点事迹，宋代裴骃《史记集解》载：“昌平君，楚之公子，（秦）立以为相。
后徙于郢，项燕立为荆王，史失其名。”
而“昌文君名亦不知也”
。
派去两个不知名的人便轻而易举地将叛乱镇压下去，反映出嬴政有别于众的用兵风格。
叛军被击败，秦王嬴政下令将嫪毐和卫尉竭、内史肆、佐弋竭、中大夫令齐等二十人，全部枭首（斩首后将人头悬挂在高杆上示众），然后将尸体车裂。
同时还“灭其宗”
，将其家人满门抄斩。
他们的舍人，最轻的处以鬼薪（为官府砍柴的刑罚），更多的人则被处以迁刑，共有四千多家被夺爵远徙蜀地的房陵（今湖北房县）。
对于太后，则不能用杀戮的办法，毕竟她是嬴政的亲生母亲。
尽管嬴政不接受儒家思想，但提倡孝道并非儒家的“专利”
，不过太后确实让嬴政很难堪，心中难以饶恕，于是嬴政把太后迁出咸阳，令其往雍城居住。
收拾完，该来收拾吕不韦了。
秦王嬴政十年（公元前237年），嬴政下令罢免了吕不韦的相国之职，接着又命令他离开咸阳到食邑地河南去居住。
由于吕不韦执政十几年，对秦国功劳很大，在各诸侯国中威望很高，所以到河南探望吕不韦的人士众多，“诸侯宾客使者相望于道”
。
得知吕不韦周围的情况后，秦王有些坐立不安了，他怕吕不韦会逃离秦国。
那样的话，凭吕不韦现在的威信，联络各国反秦会给秦国带来危险的。
思前想后，既不能派兵前往——师出无名，且易激变；又不便将吕不韦抓回咸阳——抓来也无法处刑，要处刑早就处了还用等到现在吗？最后，秦王想出一个好办法，他派人给吕不韦送去一封信，信中说：“您对秦国有什么功劳呢？秦国封给您河南之地，食十万户；您与秦国有什么亲缘？却号称仲父。
带着你的家人到蜀地去住吧。”
看到这封信，吕不韦的心都快碎了。
它不仅将其对异人、对秦国的功劳一笔勾销，而且暗含杀机。
吕不韦知道嬴政的脾气，他不死，事不宁，迁徙到蜀地也是个受罪的命，干脆满足他算了。
于是吕不韦饮毒酒自杀，成全了嬴政，时间是秦王嬴政十二年（公元前235年）。
至此，妨碍嬴政治国秉政的两大集团被彻底消灭。
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