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，土地肥沃，物产丰富，人口众多，易守难攻，是成就霸业的理想之地，而当时的益州牧刘璋，暗弱无能，不能任用贤才，益州内部士族对其多有不满，这为刘备入川创造了条件。
建安十六年（211年），曹操派钟繇讨伐汉中张鲁，刘璋畏惧曹操趁机进攻益州，在别驾张松、军议校尉法正的劝说下，派法正前往荆州，迎接刘备入川，相助讨伐张鲁，这无疑是引狼入室。
法正素有奇才，久居刘璋麾下不得志，见刘备雄才大略，心生归附之意，他私下向刘备献计，劝其趁机攻占益州，刘备犹豫不决，庞统也劝说：“荆州荒残，人物殚尽，东有孙权，北有曹操，难以得志，益州户口百万，土沃财富，若据而有之，可成大业。”
刘备终于下定决心，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云守荆州，亲率庞统、法正及数万步卒入川，抵达涪城时，刘璋亲自出城迎接，两人相见甚欢，刘璋赠予刘备大量粮草兵马，令其驻守葭萌关，讨伐张鲁。
刘备在葭萌关驻守一年，并未急于讨伐张鲁，而是广施恩德，收服益州民心，益州士民皆对其心悦诚服。
建安十七年（212年），张松暗通刘备之事败露，被刘璋斩杀，刘璋与刘备决裂，派大军进攻刘备，刘备率军反击，庞统在进攻雒城时中箭身亡，年仅三十六岁，刘备痛失良谋，却并未停止进军，他急召诸葛亮、张飞、赵云入川，诸葛亮留关羽守荆州，率张飞、赵云溯江而上，攻占巴东、江州、江阳等地，与刘备合围成都。
建安十九年（214年），刘备率军包围成都，刘璋见大势已去，开城投降，刘备自领益州牧，正式占据益州。
入主益州后，刘备展现出了卓越的治国才能，他重用诸葛亮、法正，吸纳刘璋旧部，如董和、黄权、李严等，做到了“新旧并举，恩威并施”
，稳定了益州的统治；他采纳诸葛亮的建议，严明法度，整顿吏治，改变了益州以往松弛的政风；他铸“直百钱”
，平抑物价，恢复农业生产，发展商业贸易，让益州迅速从战乱中恢复过来，成为刘备稳固的大后方。
占据益州后，刘备终于实现了《隆中对》“跨有荆益”
的战略目标，从此，他不再是四处漂泊的诸侯，而是雄踞西南的一方霸主。
汉中称王：蜀汉基业的巅峰时刻刘备占据益州后，与曹操的矛盾日益激化，汉中作为益州的北方门户，是曹操与刘备争夺的焦点，建安二十年（215年），曹操率军讨伐张鲁，攻占汉中，留夏侯渊、张合驻守，威胁益州安全。
法正敏锐地察觉到曹操的弱点，他向刘备献计：“曹操降服张鲁，占据汉中，却未趁机进攻益州，而是留夏侯渊、张合驻守，此非其智不逮，而是力不足也，必是内部有忧逼之事，今夏侯渊、张合才略不及我方将帅，若率军征讨，必能夺取汉中，汉中既克，可广农积谷，观衅伺隙，上可以倾覆寇敌，尊奖王室；中可以蚕食雍、凉，广拓境土；下可以固守要害，为持久之计。”
刘备深以为然，建安二十三年（218年），亲率大军进攻汉中，派张飞、马超进攻下辨，被曹休击败，刘备率军进至阳平关，与夏侯渊、张合相持一年有余，战事胶着。
建安二十四年（219年），刘备采纳法正之计，率军南渡沔水，驻军定军山，夏侯渊率军前来争夺，法正见夏侯渊轻敌，建议刘备派黄忠居高临下，突袭曹军，黄忠率军猛攻，阵斩夏侯渊，曹军大败，张合退守阳平关，曹操得知夏侯渊战死，亲率大军前来救援，刘备据险而守，不与曹军交战，曹军粮草匮乏，士卒逃亡者甚多，曹操无奈，只得放弃汉中，撤军北归，刘备彻底占据汉中。
夺取汉中，是刘备一生军事生涯的巅峰之作，此战之后，刘备的势力达到顶峰，益州、荆州南部、汉中皆为其所有，疆域辽阔，兵精将广，声望震天。
建安二十四年（219年）七月，刘备在沔阳自称汉中王，立刘禅为王太子，任命关羽为前将军，张飞为右将军，马超为左将军，黄忠为后将军，魏延为汉中太守，确立了蜀汉的核心班底，正式与曹操（魏王）、孙权形成鼎足之势。
此时的刘备，距离实现《隆中对》的目标，仅有一步之遥，若能坚守荆州，与孙权保持联盟，静待天下有变，兴复汉室并非遥不可及。
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但盛极而衰，物极必反，就在刘备称汉中王的同年，关羽率军从荆州北伐，围攻襄樊，水淹七军，擒于禁、斩庞德，威震华夏，曹操甚至考虑迁都，以避其锋芒。
但关羽刚愎自用，骄傲自大，拒绝了孙权的联姻请求，辱骂东吴使者，破坏了孙刘联盟，孙权派吕蒙率军偷袭荆州，吕蒙“白衣渡江”
，伪装商船，奇袭江陵，守将糜芳、傅士仁因与关羽不和，不战而降，荆州失守。
关羽得知荆州失守，率军回救，却因士卒溃散，兵败走麦城。
建安二十四年（219年）十二月，关羽被东吴将领潘璋、马忠擒获，拒不投降，被斩杀，首级送与曹操，一代名将，就此陨落，荆州的丢失，不仅让刘备失去了一员大将，更让《隆中对》的战略规划化为泡影，蜀汉的国运，从此由盛转衰。
夷陵折戟：白帝托孤的英雄末路关羽被杀，荆州失守，刘备悲痛欲绝，发誓要为关羽报仇，夺回荆州。
章武元年（221年）四月，刘备在成都称帝，国号汉，史称蜀汉，改元章武，立皇后吴氏，立刘禅为皇太子，以诸葛亮为丞相，许靖为司徒，正式建立蜀汉政权，与曹魏、孙吴形成三国鼎立的格局。
称帝之后，刘备不顾诸葛亮、赵云等大臣的劝谏，执意倾全国之力东征孙吴，夷陵之战爆发。
章武元年（221年）七月，刘备亲率大军四万余人（一说八万）顺江东下，派吴班、冯习为先锋，攻占巫县、秭归，孙权派使者求和，刘备不许，孙权无奈，任命陆逊为大都督，率五万大军抵御蜀军。
陆逊出身江东士族，年轻有为，却不为蜀军所重视，他深知蜀军锐气正盛，且占据上游优势，不宜正面交锋，于是采取避其锐气、诱敌深入、坚壁清野的策略，率军退守夷陵、猇亭一带，坚守不战，与蜀军相持数月。
刘备率军进至猇亭，见陆逊坚守不战，心急如焚，他派兵轮番挑战，陆逊始终不为所动，蜀军士卒疲惫，士气低落，加之夏季酷暑，天气炎热，刘备只得将大军移入山林，连营数百里，依溪傍涧，扎营避暑，这一决策，为夷陵之败埋下了伏笔。
陆逊见蜀军兵疲意沮，计不复生，认为决战时机已到，章武二年（222年）闰六月，陆逊派大军夜袭蜀营，采用火攻之计，蜀军连营数百里，草木丛生，火势迅速蔓延，烧及四十余座营寨，蜀军大乱，死伤无数，吴班、冯习战死，张南、傅肜阵亡，杜路、刘宁投降，刘备率残部拼死突围，逃往马鞍山，陆逊率军围攻，蜀军死者万数，刘备只得趁夜突围，逃归白帝城，夷陵之战，以蜀汉的惨败告终。
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