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建安二十年（公元215年），孙权与刘备因荆州归属问题产生争端，双方剑拔弩张，战争一触即发。
孙权任命诸葛瑾为使者，出使蜀汉商议荆州分界事宜。
此时诸葛亮已担任蜀汉丞相，兄弟二人自战乱分离后首次重逢，却面临着“各为其主”
的尴尬局面。
诸葛瑾深知此次出使责任重大，丝毫不敢懈怠，他与诸葛亮“俱公会相见，退无私面”
，在公开场合就荆州分界问题展开谈判，私下里绝不谈论政事，既恪守了君臣之分，又维护了兄弟之情。
谈判过程中，诸葛瑾秉持“公平合理、互利共赢”
的原则，反复沟通协调，最终促成双方达成协议：以湘水为界，长沙、江夏、桂阳三郡归东吴，南郡、零陵、武陵三郡归蜀汉，成功化解了一场潜在的战争危机，史称“湘水划界”
。
此次外交成果，既体现了诸葛瑾的谈判技巧，也彰显了他“以大局为重”
的政治远见。
建安二十四年（公元219年），关羽败走麦城，被东吴擒杀，蜀吴联盟彻底破裂。
章武元年（公元221年），刘备亲率大军东征伐吴，夷陵之战爆发。
此时孙权有意求和，再次派遣诸葛瑾出使蜀汉，致信刘备劝谏道：“奄闻旗鼓来至白帝，或恐议臣以吴王侵取此州，危害关羽，怨深祸大，不宜答和，此用心于小，未留意于大者也。
试为陛下论其轻重，及其大小。
陛下若抑威损忿，暂省瑾言者，计可立决，不复咨之于群后也。
陛下以关羽之亲何如先帝？荆州大小孰与海内？俱应仇疾，谁当先后？若审此数，易于反掌。”
。
信中言辞恳切，既不推诿东吴的责任，也不卑不亢地分析利弊，劝说刘备以天下大局为重，放弃复仇之心。
然而此时刘备盛怒之下，并未采纳诸葛瑾的建议，谈判未能成功。
值得注意的是，当时有流言蜚语称诸葛瑾“别遣亲人与备相闻”
，暗中与蜀汉勾结。
面对这种关乎身家性命的诬告，孙权却毫不动摇地信任诸葛瑾，公开表示：“孤与子瑜有死生不易之誓，子瑜之不负孤，犹孤之不负子瑜也。”
。
这份信任并非凭空而来，而是诸葛瑾数十年如一日忠诚履职的结果。
事实上，诸葛瑾每次出使蜀汉，都会携带两具“青瓷温变盏”
，一盏赠予诸葛亮，一盏自己使用，盏底刻有“同源不同流”
五字，这既是兄弟情谊的见证，也是一种被孙权默许的“战略信号通道”
，用于传递一些无法明言的信息，如关羽败亡前的预警、夷陵战后的缓和试探等，这种微妙的平衡，唯有诸葛瑾能够驾驭。
夷陵之战后，蜀吴两国国力都受到重创，而北方的曹魏则坐收渔利。
诸葛瑾深知“唇亡齿寒”
的道理，积极推动蜀吴联盟的重建。
黄武二年（公元223年），刘备病逝白帝城，诸葛亮辅佐刘禅即位，着手修复与东吴的关系。
诸葛瑾在其中穿针引线，多次与蜀汉使者沟通，最终促成蜀吴两国再次结盟，共同对抗曹魏。
此后数十年，蜀吴联盟虽有波折，但总体保持稳定，这与诸葛瑾的持续努力密不可分。
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