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在海边，波斯人右翼的骑兵打败了马其顿左翼的色萨利骑兵，使马其顿军队陷入十分危险的境地。
亚历山大率领骑兵奋勇冲杀，直逼大流士的战车。
波斯步兵在马其顿重装兵的攻击下逐渐后撤，国王大流士开始尚能坚持，但当马其顿军队攻到他的战车前时，他只得撤退，开始是坐在战车上，后因地形不利抛弃战车而改乘马匹逃走。
亚历山大转头援救中央的步兵方阵，迫使波斯撤退。
伊苏斯战役中的亚历山大和大流士
由于地形狭窄，波斯军队在战斗中并未能充分发挥其数量优势，大量军队未能投入战斗，而在撤退时，士兵们争先恐后，相互推挤、践踏，结果马其顿方面仅损失500人，波斯方面达10万人，后一数字虽不免夸大，但波斯方面伤亡人数肯定远远大于马其顿方面。
伊苏斯一战对波斯的影响是灾难性的，其军队四散奔逃，一部分进入小亚细亚，试图切断亚历山大的后路，但被马其顿军队消灭。
雇佣兵的一部分逃往塞浦路斯，一部分逃往克里特，另一部分逃往埃及。
波斯在爱琴海的水师也土崩瓦解，原归顺波斯的希腊城邦此刻又投奔到马其顿一边，腓尼基人各自返回自己的城市，与亚历山大缔结条约，埃及虽仍留在波斯手中，但居民的不满也日益增加，波斯帝国西部半壁江山因此一战几乎丧失殆尽。
同样严重的，是大流士的妻子、女儿以及大批波斯显贵的妻妾都成了亚历山大的俘虏。
大流士的珍宝也都成了亚历山大的财富，据说其总数达3000塔兰特。
伊苏斯战役后，亚历山大乘胜南下，西顿等腓尼基城市望风而降。
只是在推罗遇到了抵抗。
亚历山大付出巨大代价，历时半年方将推罗攻陷。
马其顿人大发**威，8000人被杀，2000人被处死，幸存者被卖为奴隶，城市被夷平。
腓尼基和巴勒斯坦的其他城市几乎尽数投降。
波斯驻埃及总督马扎凯斯主动与亚历山大接洽，许诺让亚历山大和平进入埃及。
公元前331年初，来历山大率兵进入埃及，接管了波斯所有的文件与财产，成为埃及的新主人。
他有意改变征服者的形象，大体遵守埃及人的宗教习惯，埃及祭司高兴地宣布他为埃及的新主人、上下埃及之王。
公元前330年春，马其顿军队重入亚洲。
大流士这次做了更加周密的准备，动员了更多的军队。
据阿里安，大流士有步兵100万、骑兵40万，但据罗马时代的作家库尔提乌斯记载，大流士仅有20万步兵、45万骑兵。
两个数字都令人生疑，主要是骑兵数字太大。
但无论哪一个数字，都大大超过马其顿军队。
对大流士来说，他的步兵较差，骑兵相对强大，此外波斯方面还拥有200辆刀轮战车。
为避免地形的不利因素，大流士率军北进，在亚述古都尼尼微北部的高加美拉摆开阵势，坐等亚历山大到来。
亚历山大大约在仲夏时节离开腓尼基向东进发，逼近底格里斯河。
波斯方面仍以大流士居中，以王家卫队（可能是不死队）为核心组成中央部分，前配50辆刀轮战车，后面是大队波斯步兵，右翼是美索不达米亚及米底步兵，左翼是巴克特里亚等地的骑兵，同时在该翼还配有100辆刀轮战车。
大流士想利用刀轮战车放出后对方步兵方阵露出的空档，以骑兵楔入，打垮马其顿军队。
可是亚历山大当天并未进攻，他下令军队就地歇息，波斯国王大流士因害怕马其顿人袭击，让他的士兵全副武装地站了一夜。
阿里安评价说，正是这一败着糟蹋了波斯军队：波斯人全副武装，平白站了一夜，既不能休息，又时刻担心对方的袭击，疲劳与恐惧拖垮了波斯军队的士气。
[5]
拂晓之际，亚历山大率军出发，马其顿步兵仍是方阵的核心，右翼是亚历山大率领的马其顿骑兵，左翼是希腊各邦的步兵以及部分骑兵。
亚历山大深知地形与实力于自己不利，决心以灵活的方阵应付来自各个方面的攻击。
当亚历山大看到对方的左翼远远延伸到自己右翼的侧后时，他移向右翼。
波斯方面本想做相应的调整，但他们的方阵纵深太大，未能如愿。
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